天然產(chǎn)物及其類似物是藥物先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)與研究的重要資源。然而，如何高效制備結(jié)構(gòu)多樣性的天然產(chǎn)物及其類似物進(jìn)行進(jìn)一步的生物學(xué)研究仍然是一個重要的挑戰(zhàn)。

　　近日，中國科學(xué)院昆明植物研究所（以下簡稱“昆明植物所”）趙勤實(shí)研究員團(tuán)隊基于高度統(tǒng)一的合成策略和新發(fā)展的銥/鉺雙金屬接力催化脫氫螺環(huán)化反應(yīng)高效地實(shí)現(xiàn)29個結(jié)構(gòu)多樣性吲哚生物堿的全合成(圖1)，該研究工作將銥催化脫氫偶聯(lián)反應(yīng)運(yùn)用到吲哚生物堿全合成領(lǐng)域，也為高效制備類天然產(chǎn)物分子提供新的機(jī)會。相關(guān)研究成果以Unified Strategy Enables the Collective Syntheses of Structurally Diverse Indole Alkaloids為題發(fā)表于國際著名期刊《美國化學(xué)會志》（J. Am. Chem. Soc.）。 

圖1 文章TOC 

　　螺環(huán)氧化吲哚生物堿是一類非常重要的生物堿，主要分布于鉤藤屬、帽蕊木屬、馬錢子屬和蘿芙木屬植物中。在結(jié)構(gòu)上，這類生物堿都具有螺[吡咯烷-3,3'-氧化吲哚]結(jié)構(gòu)單元，并且具有廣泛的生理活性，如抗阿爾茨海默病、抗帕金森病、抗抑郁、抗心率失常、抗高血壓等。由于這類生物堿獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)和重要的生物活性引起了合成化學(xué)家和天然藥物化學(xué)家的廣泛興趣。生源上，普遍認(rèn)為螺環(huán)氧化吲哚生物堿是由相應(yīng)柯南因和育亨賓生物堿通過氧化重排形成。迄今為止，螺環(huán)氧化吲哚生物堿的合成方法主要涉及仿生的氧化重排、分子內(nèi)Mannich反應(yīng)、[3 + 2]環(huán)加成反應(yīng)和交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)（圖2b）。雖然前人已經(jīng)做了很多漂亮的工作，但現(xiàn)有的方法只能完成單一或者少數(shù)幾個目標(biāo)分子的合成，無法實(shí)現(xiàn)該類生物堿的集群式合成，而且不對稱合成的例子也非常有限。 

圖2 螺環(huán)氧化吲哚和四氫- -咔波啉生物堿的生源及合成方法總結(jié) 

　　趙勤實(shí)研究員團(tuán)隊通過生源啟示發(fā)現(xiàn)螺環(huán)氧化吲哚、柯南因和育亨賓生物堿1-18（圖2a）中均含有功能化哌啶子結(jié)構(gòu)21-26（圖3a），并且這些功能化哌啶結(jié)構(gòu)可以由合成方法已知的手性哌啶19通過合理的化學(xué)轉(zhuǎn)化獲得。利用功能化哌啶21-26實(shí)現(xiàn)這些吲哚生物堿的全合成是極具潛力，但又富有挑戰(zhàn)的設(shè)想，尤其是氧化吲哚底物29能否順利發(fā)生脫氫螺環(huán)化反應(yīng)直接得到螺環(huán)氧化吲哚生物堿存在很大的不確定性，因為三烷基胺的區(qū)位和立體選擇性C-H活化一直是合成領(lǐng)域的難點(diǎn)。為此，該研究團(tuán)隊通過大量實(shí)驗研究后，創(chuàng)造性地利用銥催化劑對底物29中的手性哌啶部分進(jìn)行脫氫烯胺化（圖3b），同時引入金屬路易斯酸接力催化活化氧化吲哚的親核位點(diǎn)，然后通過分子內(nèi)Mannich反應(yīng)一步合成螺環(huán)氧化吲哚生物堿，最后通過已知的逆生源重排反應(yīng)將螺環(huán)骨架轉(zhuǎn)化為四氫- -咔波啉骨架，進(jìn)一步豐富全合成獲得的骨架類型。在實(shí)際應(yīng)用中，該研究團(tuán)隊基于高度統(tǒng)一的合成路線和新發(fā)展的脫氫螺環(huán)化策略，高效地完成了29個結(jié)構(gòu)多樣性吲哚生物堿的全合成。該研究工作將銥催化脫氫偶聯(lián)反應(yīng)的范圍拓展到螺環(huán)氧化吲哚生物堿的全合成領(lǐng)域，也為其他復(fù)雜吲哚生物堿的合成提供新的靈感。 

圖3 螺環(huán)氧化吲哚和四氫- -咔波啉生物堿的合成設(shè)計及脫氫螺環(huán)化反應(yīng)歷程 

　　昆明植物所博士后任健和科研助理丁仕華為論文共同第一作者，趙勤實(shí)研究員為本文通訊作者，研究工作得到國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項目（21837003）、青年基金項目（82104042）、中國博士后科學(xué)基金（2021M703286）等項目資助。 

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